Keluarga Spengler kembali ke awal mulanya – pemadam kebakaran ikonik Kota New York – untuk bekerja sama dengan Ghostbusters asli, yang telah mengembangkan laboratorium penelitian rahasia untuk membawa pembasmi hantu ke tingkat berikutnya. Namun ketika penemuan artefak kuno melepaskan kekuatan jahat, Ghostbusters baru dan lama harus bekerja sama untuk melindungi rumah mereka dan menyelamatkan dunia dari Zaman Es kedua.